一个 p=0.008 的候选基因关联，复现的概率有多大

1 · 研究问题

在 N≈500 的队列上、检验若干候选 SNP 后报告的 p=0.008 关联，在同等规模的独立队列中复现的概率是多少？经赢家诅咒（winner's curse）校正后，真实效应量的期望是原报告的几分之几？ 在预先固定的样本、对照与统计口径下，主效应的方向、幅度和不确定度分别是多少，结论能否在独立留出数据或独立重复中成立？

2 · 研究背景与空白

背景。 这条课题研究的不是“能不能做出一个结果”，而是一个现有结论在测量误差、样本差异和外推条件改变后还能不能站住。核心逻辑是把观察量、真实目标量与混杂因素分开：先用已知答案校验工具，再固定对照和重复单位，最后用误差棒判断差异。只给一个最高分、一次演示或一条相关关系，不能说明方法在新样本上可靠。

已有工作到哪一步。 ISEF 2026 TMED016T（Special Award）「Isolating Resilience Factors in Elite Warfighters」，摘要原文：「Prospective study of EMT enrolled on a special warfare training exercise program. Variables included immune biomarkers (CD4,CD8 determining immune-health-grade-IHG), PR biomarkers (proteins, Vitamin-D) and specific gene SNPs that positively correlate with graduation data. Results: N=519, age 18-45, 100% male（…）Genetically, only the HTR2A gene showed significant association between allele type and graduation status (p=0.008) suggesting that this gene may influence traits such as risk, mood, or stress response. Likewise, HTR2A is linked to stronger physical fitness but was associated with lower cognitive performance as per IQ scores (p=0.008).」它报告「只有 HTR2A 显示显著关联」——这句话本身透露检验了多个 SNP，但摘要中未说明检验了几个、是否做了多重比较校正。 同时「非毕业者维生素 D 水平更高（p=0.06）」被写入结果，而 p=0.06 按常规阈值不显著。

空白在于：复现力审计 + 效应量收缩估计，并把它做成一个通用工具。候选基因关联研究（candidate-gene association study）在 GWAS 时代之前产出了大量后来无法复现的结果，其根本原因是：小样本 + 未校正的多重检验 + 效应量被选择性放大。你的设计：(1) 给定报告的 p 值、样本量、等位基因频率，反推观察到的效应量；(2) 用条件似然做赢家诅咒校正，给出收缩后的效应量估计；(3) 计算在同等规模独立队列中的复现功效；(4) 实证锚定——去 GWAS Catalog / Open Targets Genetics 查该基因（如 HTR2A）与相关表型的已发表全基因组关联证据，看在真正的大规模研究里它是否存活。 五字段原文的研究问句是：在 N≈500 的队列上、检验若干候选 SNP 后报告的 p=0.008 关联，在同等规模的独立队列中复现的概率是多少？经赢家诅咒（winner's curse）校正后，真实效应量的期望是原报告的几分之几？ 这适合一年期学生课题，因为可以把主任务裁成一个对象、一个主指标和一个独立复核；即使预期差异不出现，只要校验与统计功效过关，零结果仍能界定已有结论的适用边界。

3 · 可检验假设

H1 在加入本课题预先规定的控制、校正或独立验证后，主指标将沿五字段框架所述预期方向变化，且相对基线变化 ≥ 10% 或标准化效应绝对值 ≥ 0.5；若 95% 置信区间同时排除这两个门槛，则 H1 被否证。两种尺度只选与主指标有意义的一种，并在预实验前写死。

H2 若 H1 被否证，备择机制是假定原观察主要由测量误差、样本构成、基础率、时间漂移或未控制混杂驱动；比较“仅含原变量”与“加入机制变量”的模型，若主效应方向改变或绝对值下降 ≥ 20%，则支持机制解释，否则报告当前分辨率下未找到证据。

4 · 量化验收标准

1. 方法学校验硬门槛。 用自建管线、装置或代码重跑一个答案已知的合成算例/标准样；主量反算偏差须 ≤ 5%。不过关则停止，且后续全部结论无效。
2. 统计口径预先写死。 独立样本、技术重复和连续观测分开计数；测量类每个关键条件至少 3 次独立重复，技术重复只估计仪器噪声，并用误差传播或方差分量合成不确定度。极不平衡分类主报 PR-AUC、precision、recall，不以 accuracy 为主，因为全猜多数类也会虚高；时间序列按时间划分并把随机划分仅作泄漏对照。
3. 正式采集前固定主指标、排除规则、对照、效应方向与 10%（或标准化效应 0.5）判据；报告全部独立重复、效应量和 95% 置信区间，不只报 p 值或最佳一次。
4. 至少完成一项阴性对照和一项敏感性分析；改变关键阈值、预处理或模型选择时，主结论不得仅由单一任意选择决定。
5. 用独立批次、独立留出段或第二种原理不同的方法复核主量；不一致时优先报告不一致与误差预算，不平均成一个“更好看”的数字。
6. 可复现性。 保存原始数据、清洗记录、参数、环境版本、随机种子、脚本和排除日志；第三方应能重建主表与主图。

5 · 数据与工具

用途	来源 / 工具
研究对象与主问题	在 N≈500 的队列上、检验若干候选 SNP 后报告的 p=0.008 关联，在同等规模的独立队列中复现的概率是多少？经赢家诅咒（winner's curse）校正后，真实效应量的期望是原报告的几分之几？
原创切口	复现力审计 + 效应量收缩估计，并把它做成一个通用工具。候选基因关联研究（candidate-gene association study）在 GWAS 时代之前产出了大量后来无法复现的结果，其根本原因是：小样本 + 未校正的多重检验 + 效应量被选择性放大。你的设计：(1) 给定报告的 p 值、样本量、等位基因频率，反推观察到的效应量；(2) 用条件似然做赢家诅咒校正，给出收缩后的效应量估计；(3) 计算在同等规模独立队列中的复现功效；(4) 实证锚定——去 GWAS Catalog / Open Targets Genetics 查该基因（如 HTR2A）与相关表型的已发表全基因组关联证据，看在真正的大规模研究里它是否存活。
前作与对照基准	ISEF 2026 TMED016T（Special Award）「Isolating Resilience Factors in Elite Warfighters」，摘要原文：「Prospective study of EMT enrolled on a special warfare training exercise program. Variables included immune biomarkers (CD4,CD8 determining immune-health-grade-IHG), PR biomarkers (proteins, Vitamin-D) and specific gene SNPs that positively correlate with graduation data. Results: N=519, age 18-45, 100% male（…）Genetically, only the HTR2A gene showed significant association between allele type and graduation status (p=0.008) suggesting that this gene may influence traits such as risk, mood, or stress response. Likewise, HTR2A is linked to stronger physical fitness but was associated with lower cognitive performance as per IQ scores (p=0.008).」它报告「只有 HTR2A 显示显著关联」——这句话本身透露检验了多个 SNP，但摘要中未说明检验了几个、是否做了多重比较校正。 同时「非毕业者维生素 D 水平更高（p=0.06）」被写入结果，而 p=0.06 按常规阈值不显著。；仅用于校验与对比，不计入本项目的数据贡献
数据/样本	需核实：可取得数量、独立单位、标签/测量定义、许可与缺失情况；未确认内容不得写成已具备
分析工具	纯 CPU、16 GB 笔记本可运行的开源工具优先；需核实版本、许可、输入格式、分组/时序划分和不确定度输出能力
校验材料	已知答案的合成数据、标准样或公开基准；仅用于校验与对比，不计入本项目的数据贡献
风险边界	最可能死在被判定为「文献研究」。 ISEF 明文排除文献综述。最便宜的规避方式： 主体必须是你自己产生的计算结果——模拟 + 校正算法实现 + 一个可用的在线工具（输入 p 值/N/MAF，输出收缩效应量与复现功效），文献只用于实证锚定。把工具做出来，这个课题就成立；只做综述，就出局。

6 · 方法路径

1. 装环境或搭装置，跑通已知答案算例并完成校验。 锁定版本、单位、坐标/标签定义和误差计算；反算偏差 >5% 时只修方法，不进入正式样本。
2. 核实工具能力边界并逐条排查静默失败点。 五字段原约束为：最可能死在被判定为「文献研究」。 ISEF 明文排除文献综述。最便宜的规避方式： 主体必须是你自己产生的计算结果——模拟 + 校正算法实现 + 一个可用的在线工具（输入 p 值/N/MAF，输出收缩效应量与复现功效），文献只用于实证锚定。把工具做出来，这个课题就成立；只做综述，就出局。 此外检查单位或标签错位、全数据预处理泄漏、相关观测冒充独立 n、缺失值静默填 0、默认参数改变口径、输出正常但物理量方向或尺度错误；每项用最小反例测试，不能以“软件未报错”作为通过。
3. 预注册最小设计。 把主问题收敛为一个对象、一个主指标、一个主要对照；写死样本单位、重复数、阈值、排除规则和降级触发条件。
4. 采集或整理正式数据。 保留原始输入与时间戳/批次，盲化能盲化的标签；协议偏离当天登记，不覆盖原记录。
5. 估计主效应与不确定度。 同时报原口径与校正口径，给出误差棒、效应量、失败样本和敏感性曲线；分类、时序或测量问题按 §4 执行。
6. 检验 H2 与边界条件。 H1 不成立时不临时换题，而是量化测量误差、样本构成、基础率、时间漂移或混杂能解释多少。
7. 独立交叉校验。 使用独立批次、留出时间段或第二种原理不同的方法复算主量；失败时以“不一致”为主结果，不选择性保留支持预期的路径。

7 · 新颖性边界

本课题不声称什么： 不声称首次进入该主题，不声称重新发现或推翻前作，也不把前作的项目编号、年份、奖级、引文和数字据为本项目结果；具体已有工作是：ISEF 2026 TMED016T（Special Award）「Isolating Resilience Factors in Elite Warfighters」，摘要原文：「Prospective study of EMT enrolled on a special warfare training exercise program. Variables included immune biomarkers (CD4,CD8 determining immune-health-grade-IHG), PR biomarkers (proteins, Vitamin-D) and specific gene SNPs that positively correlate with graduation data. Results: N=519, age 18-45, 100% male（…）Genetically, only the HTR2A gene showed significant association between allele type and graduation status (p=0.008) suggesting that this gene may influence traits such as risk, mood, or stress response. Likewise, HTR2A is linked to stronger physical fitness but was associated with lower cognitive performance as per IQ scores (p=0.008).」它报告「只有 HTR2A 显示显著关联」——这句话本身透露检验了多个 SNP，但摘要中未说明检验了几个、是否做了多重比较校正。 同时「非毕业者维生素 D 水平更高（p=0.06）」被写入结果，而 p=0.06 按常规阈值不显著。

已有工作做到哪一步： 五字段证据表明前作已完成其原始对象、方法或性能演示；本项目完整保留这条事实，不把摘要未写出的信息推断为“没有做”。数据集、器材规格、价格、货期或外部文献的任何补充均标为“需核实”。

本项目贡献（属「评价维度转换」；若使用全新独立对象则同时属「新样本独立检验」，若核心是校准与脚本则同时属「方法可复现性贡献」）： 复现力审计 + 效应量收缩估计，并把它做成一个通用工具。候选基因关联研究（candidate-gene association study）在 GWAS 时代之前产出了大量后来无法复现的结果，其根本原因是：小样本 + 未校正的多重检验 + 效应量被选择性放大。你的设计：(1) 给定报告的 p 值、样本量、等位基因频率，反推观察到的效应量；(2) 用条件似然做赢家诅咒校正，给出收缩后的效应量估计；(3) 计算在同等规模独立队列中的复现功效；(4) 实证锚定——去 GWAS Catalog / Open Targets Genetics 查该基因（如 HTR2A）与相关表型的已发表全基因组关联证据，看在真正的大规模研究里它是否存活。 主结论是原结论在预注册控制与独立复核下的效应幅度及适用边界，不是附带造一个更复杂模型或装置。

为何有价值： 它把“看起来有效”转换为“在多大误差、何种样本和什么阈值下仍有效”。差异不显著同样是有效结论，但必须给出误差棒证明有能力分辨预注册的 10% 相对变化或标准化效应 0.5；置信区间过宽只能写“测不出来”。

8 · 决策门槛（go / no-go）

第 5 周末必须同时满足：校验偏差 ≤ 5%、至少取得计划独立样本的 20%、主指标能从原始输入稳定重算。任一不满足，立即启动具名降级路径 “单对象能力边界标定”：砍掉多对象/多模型比较，只保留最可得的一种对象、一个主指标和一个独立复核，转而报告误差、敏感性与最小可分辨效应；主结论仍是“原结论在什么条件下站得住”。

与“附属赛后不得修改”的冲突点：主指标、阈值、样本排除、对照、预处理和降级触发条件必须赛前定死。须提前核实： 最可能死在被判定为「文献研究」。 ISEF 明文排除文献综述。最便宜的规避方式： 主体必须是你自己产生的计算结果——模拟 + 校正算法实现 + 一个可用的在线工具（输入 p 值/N/MAF，输出收缩效应量与复现功效），文献只用于实证锚定。把工具做出来，这个课题就成立；只做综述，就出局。 同时核实许可、设备/软件真实能力、场地、表格和采购可得性。已知困难及其定位：这些限制就是能力边界，不用未经核实的规格填补。选择前提：学生愿意做重复、校验和零结果解释。预算裁剪顺序：先砍多模型/多材料，再砍次要指标，再砍展示性装置；不得砍校验、主要对照、独立重复和交叉验证。

净实验窗口按 2026-08 至 12 月约 3–4 个月规划。按实际对象核实合规：附属赛后项目不得更改；展台禁液体（含水）、土壤、玻璃、锐器、化学品、干燥粉末、>100 Wh 电池和通电无人机，禁网址与二维码；家中不得培养任何潜在危险生物制剂；涉及脊椎动物、人类受试者、激光、高真空或 SDS 标注的致癌致畸化学品时，须在相应动作前确认审批。AI 不得用于撰写研究计划、摘要、展板或引文。

评分： O=7, W=9, F=9, S=6, Fit=7 → base=77.4，h=9 → [68, 86]，置信度：中

---

自己继续找题

上面 15 条全部是同一个动作：拿一个近届获奖作品，问它没问的那个关于自身有效性的问题。

操作流程：

bash python3 analysis/mine_isef.py --cat TMED --awarded-only "你感兴趣的关键词"

检索 ISEF 2022–2026 五届。然后去读它的完整摘要原文（/Volumes/Mac-Mini/workspaces/tian2-edu/ISEF-Scrape/output/projects-2025-full/ 与 projects-2026-awards/ 下的 manifest.json）。只读标题就断言「它没做 X」是这个流程唯一的致命伤。

TMED 专属的五个高产提问角度（本文件 15 条全部落在这五类里）：

1. 它的对照组是不是文献里的数字？ 这是本赛道最普遍的漏洞。「significantly higher than PET/ELISA/FDA-approved X」——去查那个被比较的方法在同一个队列、同一个金标准下的表现。几乎总是查不到，因为根本没做头对头。
2. 它的验证集有多大？谁在里面？ n=5/组的 100% 特异性（T5）；18 张图的 18/18（T2）；按切片而非按病人切分（T1）。
3. 它的训练数据是真的吗？ 合成数据自评（T4）；加标基质代替真实样本（T14）；模拟数据集训练的逻辑回归（本地语料里 TMED061 明写用了「simulated dataset based on literature reviews」）。
4. 它的模型结论对参数有多敏感？ ABM（T13）、解析模型（T9）、对接打分（T8）、正交表假设（T7）。
5. 它的读数测的是它说的那个东西吗？ 唾液显色测的是乳铁蛋白还是铁结合蛋白总量（T6）；Dice 测的是体积还是边界（T10）；培养皿里的「双耳节拍」测的是什么（T11）。

否决顺序（前两步零成本）：

① 是否触发人类受试者/朊样蛋白/生物合规红线（本赛道头号杀手） ② 时间窗口（净 3–4 个月）与表征可得性 ③ ISEF 近五届有无同题（用上面的脚本） ④ 文献前作（本文件全部空缺，必须自己补；TMED 是文献最密集的赛道，这一步最不能省）

最后一句实话： 评分区间反映的是我的证据量，不是你的项目质量。评委看的是你答不答得出他的追问——尤其在这个赛道，「你和什么比的？在哪个队列上比的？」这个问题你必须能当场答出来。